La fundación de la ciudad de Panamá; obedeció a la necesidad de la Corona Española de continuar con el descubrimiento y conquista de nuevos territorios en el interior del Istmo. El descubrimiento y conquista de la ciudad de Panamá fue un importante punto de enlace para el comercio colonial, por ser escala de la circulación de metales preciosos y mercancías entre América y España.
Una a la ciudad con los puertos del Atlántico (desde 1520 a Nombre de Dios y, desde 1597 a Portobelo), por los caminos transístémicos conocidos como Camino Real y Camino de Cruces. El primero era prácticamente intransitable durante la estación lluviosa. En cambio, el Camino de Cruces poda transitarse durante todo el año, tena una parte terrestre desde la ciudad de Panamá hasta la Venta de Cruces, y una parte fluvial desde Venta de Cruces hasta el fuerte de San Lorenzo.
La ciudad de Panamá no sólo enlazó el comercio entre América y España, también operó como contacto para el comercio interregional americano. Una serie de productos de pases como Nicaragua, Ecuador, Costa Rica, Per y México llegaban al puerto de Panamá para ser reembarcados y distribuidos hacia otras regiones del continente. Dada su importancia comercial, la ciudad despertó la codicia de los piratas. En 1671 fue prácticamente devastada como consecuencia del ataque del pirata Henry Morgan, trasladándose su población hacia el rea que ocupa actualmente el Casco Antiguo de la ciudad en 1673.
Las ruinas antiguas de la ciudad, fueron cubiertas por la selva. Esta situación contribuyó indudablemente a la preservación de su legado arqueológico, y ha exigido la estructuración de un proyecto arqueológico permanente.
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